他还仗义疏财,深得乡人敬慕。当时,周瑜为居巢长,因缺粮向鲁肃求助,鲁肃将一仓三千斛粮食慷慨赠给周瑜。从此,二人结为好友,共谋大事。建安五年(200年),在周瑜的引荐下鲁肃率领部属投奔孙权,为其提出鼎足江东的战略规划,因此得到孙权的赏识。
建安十三年(208年),曹操率大军南下。孙权部下多主降,而鲁肃与周瑜力排众议,坚决主战。结果,孙刘联军大败曹军于赤壁,从此,奠定了三国鼎立格局。赤壁大战后,鲁肃常被孙权比作东汉开国元勋之首——邓禹。
孙权专门为鲁肃而设立赞军校尉一职。周瑜逝世后,孙权采纳周瑜生前建议,令鲁肃代周瑜职务领兵四千人,因鲁肃治军有方,军队很快发展到万余人。孙权根据当时政治军事形势需要,又任命鲁肃为汉昌太守,授偏将军;鲁肃随从孙权破皖城后,被授为横江将军,守陆口。
此后,东吴夺取了荆州三郡,鲁肃率兵抵御关羽,并邀荆州守将关羽相见。在单刀赴会时,鲁肃口若悬河,令关羽无言以对。建安二十二年(217年),鲁肃去世,终年46岁,孙权亲自为鲁肃发丧,诸葛亮亦为其发哀。