雍正五年(1727年),讷亲承袭二等公之位,被授为散秩大臣。同年九月为御前大臣,因其勤谨廉洁,被雍正帝看重,曾任内大臣。雍正十一年(1733年),提升为军机大臣,开始参与机务。乾隆帝即位之后,讷亲协力总理事务,晋封为一等公。
乾隆二年(1737年)正月,讷亲接替那苏图,担任兵部尚书,后改吏部尚书,由鄂善接任。乾隆十年(1745年),讷亲被任命为保和殿大学士。同年领班军机大臣鄂尔泰病故后,乾隆帝命讷亲接任,至此位极人臣。
乾隆十三年(1748年),以经略头衔主持大小金川之役。讷亲毫无军事经验,遥坐营帐中指挥,又与张广泗不和,先胜后败,只好久围之计,请朝廷增兵三万,劳师糜饷。乾隆帝对讷亲彻底失望,另遣傅恒代任经略。
乾隆十四年(1749年),乾隆帝命押解讷亲回京,授讷亲祖父遏必隆的遗刀于侍卫鄂实,鄂实监送讷亲到班拦山的时候,命讷亲自尽。